Holmes merasa perlu menyuntikkan kokain ke dirinya sendiri gara-gara otaknya yang tidak bisa diam terpaksa harus diam karena tidak ada kasus, membuat temannya, Watson yang juga seorang dokter merasa sangat khawatir. Untunglah kekhawatiran Watson tidak berlangsung lama. Mrs. Mary Morstan datang dengan kasus rumitnya yang membuat otak Holmes punya kerjaan.
Mary Morstan mengalami kejadian aneh. Ayahnya yang berjanji menemuinya, hilang tidak ada kabarnya. Enam tahun kemudian ada iklan aneh yang meminta alamat Mrs. Mary Morstan dan mengirimkan kalung mutiara yang besar dan indah kepadanya. Sejak itu setiap tahun Mary Morstan mendapat kiriman mutiara.
Di hari yang sama ketika ia menemui Holmes, Mary Morstan mendapat surat yang menyuruhnya untuk datang ke Teater Lyceum dan dia diizinkan untuk membawa dua orang teman. Jadilah bersama Holmes dan Watson. Marry pergi ke tempat tersebut dan dibawa ke sebuah rumah dimana seseorang yang bernama Thaddeus Sholto, seorang pria kecil yang selalu gugup sudah menunggu.
Thaddeus Sholto menceritakan bahwa ayahnya dan ayah Marry mendapat harta karun dalam jumlah besar di India. Mereka bertengkar dalam pembagian harta tersebut dan menyebabkan ayah Marry meninggal karena serangan jantung. Ayah Sholto menyembunyikan harta karun tersebut namun ia meninggal sebelum sempat memberitahukan dimana letak harta karun itu. Di malam ia meninggal, kamarnya digeledah oleh seseorang dan meninggalkan kertas yang bertuliskan ‘Tanda Empat’.
Namun, ketika mereka mendatangi rumah Bartholomew, mereka menemukan Bartholomew meninggal dalam ekspresi yang sangat ganjil. Thaddeus Sholto dijadikan tersangka oleh Athelney Jones (Detektif setempat dengan kadar omong kosong yang tinggi)
Untunglah Holmes berhasil melacak jejak pembunuh yang sebenarnya. Dengan sedikit bantuan dari Toby si anjing pencari jejak dan gelandangan Baker Street. Mengakibatkan kejar-kejaran dua kapal tercepat, sedikit tembakan dan satu tiupan duri beracun. Berkat Cerita Panjang Jonathan Small Holmes dan teman-temannya berhasil menguak misteri dibalik ‘Tanda Empat’ dan Harta Karun Agra.